帝、贵族及其他上流人士宣道。基督徒的宗教权利中心则重新回到东方。
君士坦丁死后，帝国再次分裂。355年，东罗马皇帝君士坦提乌斯二世流放罗马主教理伯略，拥立斐理斯二世，但遭到罗马市民的反抗。斐理斯被赶走，理伯略复位。东部帝国与西部教会的宗教权争端加剧。381年，狄奥多西一世在君士坦丁堡召开第二次大公会议，亚历山大港主教提摩太、安条克主教默理多、大主教那他略及其继任圣额我略·那西盎主议，150名东方议员参议。会后，帝国境内留存的阿里乌斯派则遭到举国迫害。正统的基督教义确立。
正统基督徒自解决阿里乌斯派问题后，逐渐将矛头转向罗马帝国境内的多神教团体。391年，亚历山大港主教戴福禄征得狄奥多西一世同意，展开了针对古埃及各地宗教场所、神殿等异教财产的破坏运动。塞拉比斯神庙、亚历山大图书馆等文化遗产被信仰基督的暴徒们付之一炬。基督徒完成了从受迫害者，到施加迫害的转变。
393年，狄奥多西立基督教为国家宗教。随后犹太人在亚历山大港的犹太会堂遭到掠夺和破坏，但通过名媛希帕提娅的法律手腕，亚历山大港的暴力事件得到抑制。狄奥多西去世后，帝国形成西罗马帝国与东罗马的拜占庭帝国，再未合一，教会也在政治上进一步分化，进入东、西教会时期。而帝国与其他非罗马帝国领地，以及有意独立的地区，也因国教的关系貌合神离。
448年，君士坦丁堡的地方会议判定单性论为异端教义。449年，亚历山大港主教圣道高劝服东罗马皇帝狄奥多西二世在以弗所召开第四次大公会议，道高主议，130人参议。会上，主张耶稣神人融合的单性论教义合法化，得以与双性论共存。君士坦丁堡大主教梵为盎被处以流刑。后罗马主教利奥一世称之为以弗所的强盗会议，判处无效。
451年，东罗马皇帝玛尔先在迦克敦重新召开第四次大公会议，大主教亚那多留主议，370人左右参议。确定单性论为异端，道高的亚历山大港主教职务被罢免。罗马、君士坦丁堡、亚历山大港、安条克、耶路撒冷五大牧首管区制度的前身确立。同时罗马主教利奥一世为首的23位主教，起草完成《迦克敦信经》。而亚历山大港主教兼任，原与普世牧首、教皇三权分立的大公裁判职务则自此形同虚设。
752年，教皇国基于丕平献土成立。至此，罗马、亚历山大港、安条克、耶路撒冷全部脱离罗马帝国，成为自治教会。国家教会瓦解。780年，罗马皇帝君士坦丁
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