为表彰徐达的功绩，朱元璋在至正二十四年正月称吴王后，任命徐达为左相国，地位在众将之上。
至正二十五年(1365)十月，徐达等奉命率马步舟师水陆并进，攻取淮东、泰州等地。大军渡过长江，一举攻克泰州海安坝(今江苏海安)，进围泰州。经月余血战，终于攻克泰州，擒守将严再兴五千余人。之后，徐达又攻下通州、兴化、濠州等地。徐达在这些战斗中，师出迅捷，变化无穷，表现出卓越的指挥才能。
至正二十六年八月十二日，朱元璋任命徐达为大将军，常遇春为副将军，率军二十万讨伐张士诚。徐达用反间计制胜，使张士诚的老巢平江完全陷入孤立(参见平江之战)。次年，徐达亲率将士攻破葑门，大军一拥而上，进入平江城内。张士诚兀自率兵巷战，但其手下将士已无斗志，纷纷投降。张士诚见大势已去，纵火焚死其妻儿，闭门上吊自杀，被其部将解救，徐达将其押送应天。破城之日，徐达严格约束部下，立下军令：“掠民财者死，毁民居者死，离营二十里者死！”率军入城，纪律严明，秋毫无犯，很受百姓的欢迎。徐达论功封信国公，是此次封赏的最高爵位。
吴元年(1367)十月二十一日，徐达为征虏大将军、常遇春为副将军率师二十五万由淮入河，北取中原(参见明灭元之战)。十二月攻克济南(参见明攻山东之战)，收俘元军三千八百五十五人，马四百二十九匹。在北伐军的节节胜利声中，朱元璋于翌年正月在应天登基称帝，建国号为大明，建元洪武。徐达被封为中书右丞相、兼太子少傅。
元顺帝逃至上都，仍然保持着一套政府机构，军事上仍然具有一定实力。洪武二年(1369)二月，徐达统帅大军攻取山西(参见明攻山西之战)、秦陇(参见明攻甘陕之战)。徐达在扫平山右、出师秦陇的整个作战过程中，抓住扩廓帖木儿北出雁门关，进攻北平之机，乘虚直捣太原，倾覆扩廓的巢穴，使其进退失据，一举平定山西。抓住陕西元军李思齐、张思道遥巡观望，不敢主动出击的时机，直入奉元，进逼临洮，围困庆阳，似摧枯拉朽，风卷残荷，降李思齐，斩张思道，威震关陇。徐达用兵出奇无穷，料敌制胜，表现出过人的胆略和指挥才能。
徐达出师秦陇，平定关陇后，明朝北方版图已达今河南北、山西、陕西、宁夏、甘肃一线。但扩廓帖木儿仍驻扎在沈儿峪(今甘肃定西西北)，火儿忽答驻扎云州(今河北赤城北云州镇)，纳哈出驻屯金山，失喇罕驻军西凉州(今甘肃武威)。扩廓帖木儿在西北活动猖獗，趁
…。。