括西域的统一管辖，结束了该地区长期以来诸游牧部落不相统属的分割局面，为后来全国性的统一局面形成创造了条件。
汉武帝刘彻为了打败匈奴，巩固其统治，决定“通西域，以断匈奴右臂，隔绝南羌，月氏”。为此他先派张骞两度出使西域，以加强同西域诸地的联系，共同对付匈奴。汉武帝又命李广利于太初元年（前104年）、三年两伐大宛（在今中亚费尔干纳盆地），使西域的许多城国相继臣服于汉。前102年，汉军攻破大宛城（今费尔干纳），汉朝在西域各国中的威望大增。翌年，汉朝在西域的轮台、渠犁等地驻兵屯田，并置使者校尉统领之。隋唐时期是中国封建社会空前繁荣、昌盛的时期。隋朝从突厥人手中夺取了西域东部，又灭吐谷浑，把行政区扩大到今若羌、且末和青海湖西、兴海县东一带。大业五年，隋炀帝巡幸河西，高昌王麴伯雅等27国首领使者，到张掖觐见，盛况空前。大业六年，设立鄯善（今若羌）、且末、伊吾三郡，在伊吾城之东北设柔远镇。
唐太宗贞观十四年（640年），唐军占领高昌，于该地置西州，又于可汗浮图城（今吉木萨尔）设庭州；同年在高昌设安西都护府，后迁至库车，改置为安西大都护府。统安西四镇：龟兹、疏勒、于阗、碎叶（今吉尔吉斯斯坦的托克马克市），辖境相当今新疆及哈萨克族东部、吉尔吉斯北部楚河流域。自显庆元年（656年）至麟德元年（664年），这期间，是武则天为皇后辅佐唐高宗到垂帘听政阶段。在之后的二十年间，唐军发动了对西突厥的一系列远征，唐高宗发大军分南北两道进攻西突厥，一举灭掉了西突厥，在657年西突厥彻底投降，西突厥领土全部为唐所有。显庆、龙朔年间（661～663年），唐军平定西突厥，辖区扩大至今阿尔泰山西至咸海及葱岭的东西各部直至阿姆河两岸城的诸城邦国包括今新疆大部分。670年安西四镇被吐蕃攻占，693年武周再次占领。唐朝咸亨元年（670年），安西都护府治所移至碎叶城。8世纪中叶安史之乱发生时，吐蕃再次在之后的三十年内逐步控制了天山山脉南部的和河西走廊的广大地区，甚至在763年洗劫了唐朝京城长安。同时，回鹘人控制漠北漠南甚至到中亚的广大地区，包括新疆北部。9世纪中叶后，吐蕃和回鹘都衰落下来，这一地区进入混战时期。
1206年，蒙古帝国建立，1271年改国号为元朝。蒙元时期西域大部分地区为成吉思汗次子察合台的封地即察合台汗国。另外元朝在今伊犁河流域曾设置阿里麻里（阿力麻里）行省
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