后、魏冉等，不管是秦国的旧式贵族还是新兴权贵，都将目光投向了白起。白起不负众望，他从西北回来之后，率领精兵强将，自公元前282年起，三次率军攻入赵国境内，连拔蔺、祈、石及光狼等城，赵国骑兵被斩首两万，损失惨重。眼看秦国和赵国即将发生最后的决战。赵惠文王决定，与其和秦军打得死去活来，不如向秦国求和，再去攻打楚国、魏国或者韩国。然而秦国此时又怎么会甘心放过赵国呢？
正所谓人算不如天算，秦军在白起的带领下准备血洗赵国时，楚国那边发难了。楚顷襄王为了给父亲楚怀王报仇雪恨，在公元前281年，趁着秦、赵胶着，白起无法抽身之际，派遣使臣合纵齐、韩等国，欲要联合攻击秦国。
楚顷襄王可谓初生牛犊不怕虎，他并不了解秦国的真正实力，就在他准备攻击秦军的同时，秦昭襄王早就提前动手了。因为司马错对蜀中甚为了解，所以这一次攻击楚国的任务，由司马错担当重任。他从陇西发兵，在巴、蜀地区又补充兵力10万，近万艘大船，600多万斛米，顺江而下，将楚国的大后方黔中郡一举攻下。当时白起正在关东地区对楚国北部地区构成极大的威胁。其他各国见楚国大势已去，纷纷与楚解除同盟关系。
攻克黔中后，司马错兵分两路大军：一路军从巴郡东出巫峡去攻打郢西，另一路大军由武关向东出发，攻取楚国的汉北及上庸地区，进入桐柏山。两路大军将楚国包围起来。楚王得知秦攻楚的消息后，十分震惊，急忙从都城集合数十万大军，连夜赶往鄢（楚国陪都，今湖北宜城东南），以防备秦国的进攻。
司马错采取了迂回战术，数十万士兵在他的带领下，翻山越岭，穿过今岷山山脉、摩天岭山脉、云贵高原等三大地区，又经过陇西到达巴蜀再到云贵然后再拐到湖北地区，行军路上山高水急，猛兽出没，可谓历尽艰难险阻。能够做到如此大规模的战略迂回，实在令人惊叹。秦军在楚军大后方突然出现时，楚军顿时乱了手脚。
此时的白起也被秦昭襄王授以重任，因为秦王知道楚国虽然看起来很弱，但随便凑上数十万军马，还是不在话下的。秦王的另一个战略是和赵国讲和，只有这样，才能够免除秦军的后顾之忧，这便有了前面述及到的渑池之会。赵国别无他法，只能暂时和秦国联合。